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Anatomia e fisiologia del dolore


Per comprendere il tema del dolore appare opportuno spiegare brevemente i meccanismi che ne sono alla base, partendo da semplici nozioni di anatomia e fisiologia del sistema nervoso. 

Sistema_nervosoIl sistema nervoso è l’insieme di organi specializzati nelle funzioni di ricezione, conduzione ed elaborazione degli stimoli; collega le varie parti dell’organismo e ne coordina le attività, interviene nella regolazione del trofismo e delle funzioni dei singoli organi; mette l’organismo in grado di  ricevere stimoli dal mondo esterno e di reagire. Si divide in sistema nervoso centrale, costituito da midollo ed encefalo che si trovano racchiusi in una teca ossea, e in sistema nervoso periferico costituito da fibre che uniscono il sistema nervoso centrale agli organi periferici. Ha una struttura molto complessa e si presenta come un fitto intreccio di due tipi di cellule, i neuroni e le cellule di sostegno. I neuroni infatti non si presentano mai da soli ma sono sempre organizzati in complessi chiamati circuiti neuronali che elaborano specifici tipi di informazioni. I  circuiti neuronali sono quindi alla base delle sensazioni, delle percezioni, del movimento e del comportamento. 

neuroneTutti i neuroni per quanto diversi hanno alcune caratteristiche in comune: una superficie molto estesa specializzata nella ricezione, i dendriti, e un lungo prolungamento, l’assone attraverso il quale le informazioni sono condotte sotto forma di impulsi elettrici.     L’assone che può essere lungo fino a un metro è circondato da uno o più avvolgimenti di particolari cellule di sostegno che costituiscono la guaina mielinica. Il numero di avvolgimenti è proporzionale al diametro complessivo dell’assone: nel caso di assoni voluminosi gli avvolgimenti sono moltepici e le fibre  sono dette mieliniche, nel caso di assoni sottili l’avvolgimento è unico e le fibre sono chiamate amieliniche.

AssoneL'assone termina con un numero variabile di piccole ramificazioni a forma rigonfia, i bottoni terminali o sinaptici, attraverso i quali i neuroni entrano in contatto tra loro. 

A questo punto possiamo avere  una prima visione d'insieme: l’impulso elettrico si origina all’interno del corpo cellulare come risultato dell’attivazione e integrazione di differenti segnali provenenienti dai dendriti, e viene condotto attraverso l’assone fino ai bottoni terminali dove, convertito in messaggio chimico mediante la liberazione di un neurotrasmettitore può dare origine a un nuovo segnale elettrico.

Bisogna anche tener conto che i mediatori sinaptici possono sia eccitare che inibire il neurone bersaglio e che per stimolare un nuovo impulso elettrico bisogna arrivare ad una certa intensità di stimolazione che deriva dalla somma degli stimoli eccitatori e di quelli inibitori. Si parla di sommazione spaziale quando gli stimoli si sommano da neuroni presinatici su un unico neurone post-sinaptico e di sommazione temporale quando più treni di impulsi si sommano nel tempo.  

NeuroniOvviamente la direzione del flusso di informazioni è fondamentale per comprenderne la funzione. I neuroni possono essere efferenti, quando portano l’informazione dalla periferia al centro, o afferenti, quando trasportano le informazioni al centro alla periferia. 

Esiste poi una terza classe di neuroni, gli interneuroni, che contribuiscono agli aspetti locali di un circuito. 

Avremo quindi sistemi sensoriali, che acquisiscono ed elaborano le informazioni provenienti dall’ambiente, sistemi motori, che permettono all’organismo di rispondere a tali informazioni producendo movimenti e altri comportamenti, e sistemi di associazione che mediano le funzioni cerebrali più complesse e meno caratterizzate.

Per quanto riguarda il sistema del dolore, fa parte dei sistemi sensoriali che vanno dal centro alla periferia ed è un sistema molto complesso che permette la trasformazione di uno stimolo algogeno in sensazione dolorosa cosciente. Il sistema consta di quattro processi fondamentali:

•    trasduzione, che trasforma gli stimoli algogeni (meccanici, termici, chimici) in onda di depolarizzazione; 

•  trasmissione dell’informazione sotto forma di potenziali d’azione alle strutture del SNC deputate all’elaborazione della sensazione dolorosa, quindi attraverso numerose vie di conduzione ascendenti; (in periferia e a livello spinale), verso il sistema limbico (emozione) e la corteccia cerebrale (discriminazione del dolore);

•   modulazione discendente, a partire dai centri cerebrali superiori;

•   percezione, sperimentazione finale della sensazione soggettiva del dolore che coinvolge l’affettività e richiede capacità interpretativa e cognitiva.

Inoltre, il dolore attiva tutta una serie di riflessi segmentali e soprasegmentali, che supportano la reazione di fuga.

 

Trasduzione

recettoriEsistono dei recettori specializzati nella ricezione degli stimoli nocivi che, opportunamente elaborati, vengono percepiti come „dolore“. Alla base di questa esperienza vi è dunque l’attivazione di recettori preferenzialmente sensibili a stimoli nocivi, o a stimoli che diventerebbero tali se prolungati, detti nocicettori  (dal latino „nocere“, nuocere , letteralmente „rilevatori di stimoli nocivi“), collocati nei dendriti dei neuroni sensitivi deputati a tale funzione. 

La distribuzione non è uniforme, essendo più numerosi a livello superficiale. Sono numerosi anche in alcuni distretti profondi (polpa dentaria, meningi,  apparato osteomuscolare, testicoli, membrane sierose,pareti organi cavi), mentre sono assenti in alcuni parenchimi (fegato, cervello e rene). Ne esistono di vario tipo. Possono essere capsulati, con massima densità nelle aree più sensibili, e liberi, ubiquitari e percentualmente dominanti.  

I meccanocettori ad alta soglia rispondono alla pressione intensa quando qualcosa penetra, tira o pizzica la pelle.  Alcuni sono sensibili in condizioni normali ad altre forme di energia, ad esempio pressione o temperatura, e diventano nocicettori solo per stimoli ad elevate intensità.  Esistono recettori specifici sensibili al calore, agli acidi e alla presenza alla capsaicina. Quando si verifica una lesione, ad esempio in occasione di un trauma, le cellule lesionate liberano sostanze chimiche che vengono rilevate da questo tipo di recettore. 

Esistono nocicettori polimodali (che rispondono a stimoli termici , meccanici e chimici) e nocicettori silenti (insensibili anche a stimoli intensi meccanici e termici in condizioni basali, che rispondono dopo sensibilizzazione ad opera di sotanza chimiche). Possono essere dinamici (scarico elevata all’inizio della stimolazione, con rapido adattamento) e statici. I nocicettori sono caratterizzati da mancanza di attività spontanea e da una soglia elevata (minima intensità di stimolo in grado di attivare il recettore e di far partire l’onda di depolarizzazione). 

Sono soggetti a fenomeni di sensibilizzazione: l’applicazione di stimoli intensi, ripetuti o protratti su un tessuto danneggiato o in cui sia presente infiammazione o ischemia ne comporta la riduzione della soglia di attivazione e un aumento di frequenza di scarica per stimoli di qualsiasi entità. In questo caso possono andare incontro anche ad  aumento dell’attività spontanea, riduzione della latenza di risposta, aumento della risposta a stimoli meccanici e termici, prolungamento dell’attività oltre lo stimolo. Ad esempio in condizioni di infiammazione a livello articolare (artrite) i numerosi nocicettori silenti che normalmente rispondono solo alla pressione estrema o a posizioni incongrue, vanno incontro a sensibilizzazione attivandosi anche in occasione di movimenti fisiologici dell‘articolazione.


Trasmissione

AssoniIl dolore nocicettivo è dunque scatenato dalla attivazione dei nocicettori da parte dell’'evento lesivo o potenzialmente tale (stimoli meccanici,  termici, elettrici, chimici, viscerali). Lo stimolo doloroso viene trasmesso dalla periferia del corpo al midollo spinale mediante gli assoni sensitivi periferici (neuroni di I ordine) che decorrono con i nervi periferici e il cui corpo risiede nei gangli spinali o nei gangli sensitivi dei nervi cranici. 

Il dolore in base alla sua insorgenza si distingue in rapido (in genere puntorio o bruciante, ben localizzato, discriminativo, a carattere transitorio, trasmesso da fibre AÝ, di provenienza più superficiale, più grandi, mielinizzate), e lento (in genere diffuso, sordo, urente, a volte prolungato e mal localizzabile, trasmesso da fibre C, di provenienza più profonda, più piccole, amieliche). 

L'esistenza di fibre con modalità di trasmissione diverse può comportare una percezione del dolore sfalsata nel tempo. Infatti uno stesso stimolo può essere  trasmesso da una sola delle due fibre o può causare l’attivazione di entrambi . Nel primo caso il dolore avrà le caratteristiche specifiche della fibra, nel secondo il c.d. „primo dolore“ (fibre AÝ) sarà seguito dal  „secondo dolore“ (fibre C).


I nervi

Gli assoni provenienti dalla periferia si uniscono e formano i tronchi nervosi che decorrono protetti da guaine connettivali (endonervio, epinervio e perinervio) e sono riforniti da ramuscoli vasali (vasa nervorum).

La trasmissione interneuronica degli stimoli avviene esclusivamente a livello delle sinapsi che rappresentano la giustapposizione anatomica fra l’assone di un neurone e i dendriti o il corpo cellulare di un altro neurone.

I nervi spesso presentano al loro interno fibre sensitive, motorie e vegetative; per questo motivo, quando si ha una lesione traumatica degli stessi, il paziente non lamenta soltanto dolore, ma anche  un deficit motorio/sensitivo e problemi neurovegetativi (anomalie della temperatura e della  sudorazione). Tali aspetti sono spesso evidenti nelle sindromi dolorose neuropatiche. La maggior parte delle fibre costituenti un nervo sensitivo è rappresentata dalle fibre C, che non a caso sono quelle filogeneticamente più antiche, sebbene le più lente.


Ingresso spinale

ingresso_spinaleIl corpo cellulare dei neuroni sensitivi è localizzato a livello dei gangli spinali. Gli assoni degli stessi vanno a costituire le radici spinali posteriori, che entrano nel midollo a livello delle corna posteriori. Nelle corna posteriori del midollo (sostanza grigia), vi è un’organizzazione a strati (lamine di Rexed), ognuno dei quali ha connessioni proprie e specifiche, assai complesse. Gli stimoli algogeni prendono contatto con le lamine più superficiali, soprattutto dalla I alla VI. In   particolare nella Lamina I, più superficiale, vi convergono i dendriti provenienti dalle fibre C e da quelle AƒÂ. La lamina II (sostanza gelatinosa di Rolando) contiene un complesso sistema d’interneuroni con funzioni eccitatorie o inibitorie, ai quali arrivano con direzione retrograda le grosse fibre afferenti AƒÂ. Le lamine III, IV, V e VI contengono neuroni che inviano fibre ai fasci ascendenti ipsilaterali e controlaterali.

Le corna posteriori sono un punto fondamentale per la modulazione del dolore. A questo livello si hanno interazioni importanti tra fibre di diametro diverso. Esse, inoltre, sono il punto di arrivo del sistema di modulazione discendente.

I neurotrasmettitori del primo neurone sono principalmente

•    glutamato

•    aspartato

•    peptide correlato al gene della calcitonina

•    ossido nitrico

La neurotrasmissione:

•    coinvolge i primi sei strati delle corna dorsali (I-II-V principalmente)

•    comporta il passaggio di sodio (Na+) e calcio (Ca++) all’interno del neurone e la fuoriuscita di potassio (K+)

•    in caso di stimoli con frequenza > 3 / sec, comporta sommazione e wind up.

Una volta entrate nel midollo, le fibre stabiliscono connessioni verso l’alto e verso il basso e con le strutture adiacenti tessendo una fitta rete di connessioni nervose che permettono una risposta rapidissima di tipo riflesso al dolore (riflessi spinali  polinaptici di allontanamento). Inoltre dalla connessione con i neuroni di II ordine hanno origine le vie ascendenti che trasmettono l’informazione al talamo 


Le vie spinali

vie_spinaliArrivata nel midollo spinale (o nel tronco encefalico nel caso delle afferenze trigeminali) l’informazione nocicettiva passa in gran parte nel lato opposto (decussazione) e decorre verso il talamo nel sistema antero laterale. 

Il sistema antero laterale è costituito da due fasci principali. 

1. il fascio neo-spino-talamico diretto, esclusivamente controlaterale,  proviene dai neuroni in   connessione con le fibre AÝ, termina nei nuclei ventro-postero-laterale e posteriore del talamo da cui altri neuroni si proiettano verso la corteccia somato-sensitiva primaria (area dello schema corporeo). Questa via è pauci-sinaptica, per questo molto veloce. La terminazione nell’area post-centrale, o dello schema corporeo, rende ragione della nostra capacità di discriminare in pochi millisecondi da dove deriva uno stimolo doloroso e la sua intensità, in modo da attivare la reazione di fuga.

2. il fascio paleospinotalamico), omo e controlaterale, proviene da  neuroni in connessione con fibre C e stabilisce sinapsi con vari nuclei della formazione reticolare del tronco da cui partono assoni per i nuclei a proiezione diffusa del talamo che proiettano diffusamente alla corteccia. È una via multisinaptica, per questo molto più lenta della via neospinotalamica. Ogni sinapsi rallenta, infatti, la velocità di conduzione dello stimolo. È formata da molti sistemi che conducono impulsi, con scarse capacità di localizzazione e di codificazione. Di essa fanno parte le vie spino-ipotalamica e spino-reticolare, che contribuiscono alla responsività neurovegetativa al dolore. Queste, dopo relè nei nuclei intralaminari e mediali del talamo, conducono le informazioni nocicettive al sistema limbico (centro dell’emozione) e partecipano all’attivazione del sistema discendente di controllo del dolore .


L'encefalo

encefaloIl talamo rappresenta la sede fondamentale di passaggio e distribuzione delle informazioni nocicettive. Le sue lesioni vascolari o compressive provocano dolore violento, mal localizzabile e di difficile trattamento (dolore talamico).

Numerose aree della corteccia sono coinvolte nell’elaborazione di una sensazione dolorosa. La regione del giro post-centrale attribuisce alle sensazioni dolorose la coscienza e ne permette la localizzazione. Attraverso integrazioni con il sistema limbico, si ha la sensazione dolorosa con la colorazione affettiva che tutti conosciamo.


Modulazione del dolore

BilanciaLa nocicezione intesa come abbiamo visto fino ad ora, e cioè come una trasmissione dell’impulso doloroso fino alla corteccia è un fatto oggettivo.  Tutti, a parità di stimolo algogeno, abbiamo in teoria la stessa sensazione, ma la nostra elaborazione, la nostra reazione al dolore, il valore, anche numerico, dato al dolore può essere diverso. Da un punto neurofisiologico questo dipende dall’intervento di molteplici meccanismi che modulano il dolore e che spiegano la variabilità della soglia del dolore in diversi contesti. 

NocicezioneAbbiamo visto come per dare origine ad un impulso nervoso sia necessario raggiungere una certa soglia di eccitazione nel neurone post-sinaptico e come il livello di eccitazione dipenda dalla somma algebrica di impulsi positivi e impulsi negativi. Questo vale anche per il sistema del dolore e quando parte uno stimolo nocicettivo non è detto che esso sia in grado di arrivare alla coscienza ma può fermarsi prima in quanto arrestato da impulsi che lo inibiscono. L'’informazione dolorifica che arriva alla corteccia cerebrale è infatti la risultante di tutti i fenomeni eccitatori (trasmissione attraverso le vie ascendenti) e inibitori (modulazione segmentaria e discendente) che si svolgono nel sistema nervoso centrale.  

CancelloUn primo meccanismo inibitorio avviene  a livello del midollo come descritto nella famosa “teoria del cancello” (Gate control), formulata la prima volta nel 1962 da Patrick Wall e Ronald Melzack, che è valsa loro il premio Nobel. Secondo questa ipotesi la trasmissione sarebbe correlata all’equilibrio delle informazioni che  attraversano il midollo spinale attraverso le fibre di diametro largo (AƒÀ, non nocicettive) e quelle di diametro piccolo (AƒÂ e C, nocicettive). Infatti le fibre a diametro largo che portano informazioni non dolorose sono più veloci e inibiscono le fibre dolorifiche che sono più piccole e a velocità ridotta. Se prevale l’attività delle fibre larghe il dolore sarà lieve o assente (cancello chiuso), se prevale l’attività di quelle più piccole si percepisce maggiormente il dolore (cancello aperto). Possiamo facilmente verificare il funzionamento del cancello se malauguratamente ci martelliamo o ci ustioniamo un dito:  la prima reazione sarà quella di soffiare, strofinare, comprimere la zona traumatizzata. Queste manovre non fanno altro che attivare la trasmissione lungo le fibre larghe ed inibire quindi la trasmissione del dolore lungo le fibre sottili (cancello chiuso), e il risultato sarà quello di una ridotta percezione del dolore. 

Un altro ostacolo all’ingresso degli stimoli algogeni nella via spinale è dato dalla stimolazione algogena di altri distretti. Inoltre la modulazione avviene anche tramite vie discendenti di origine corticale e sottocorticale che proiettano a livello delle corna posteriori del midollo e regolano in questo modo la trasmissione delle informazioni ai centri superiori, così che il cancello può aprirsi o chiudersi per svariati fattori anche a partenza centrale. In effetti sembra ormai dimostrato che una considerevole quantità di circuiti neurali sia preposta a ridurre l’intensità del dolore. I fattori che aprono il cancello possono essere fisici (ad esempio gravità ed estensione della lesione, inappropriato livello di attività fisica sia in difetto che in eccesso) e psicologici (ad esempio focalizzarsi e rimuginare sul dolore, noia,preoccupazione, pensieri negativi, tensione, rabbia).  Tra i fattori che invece possono a contribuire a chiuderlo troviamo fattori fisici, ad esempio livello appropriato di attività, riposo adeguato, ed emotivi come rilassamento, consapevolezza e controllo delle emozioni negative, emozioni positive ma anche coinvolgimento nella vita, interessi, concentrazione, atteggiamenti adattivi , pensieri e sensazioni positivi

A questo proposito è ormai dimostrato esistono circuiti nervosi la cui attività può produrre analgesia e che anche diversi stimoli ambientali possono produrre analgesia, nella maggior parte dei casi tramite il rilascio di oppiodi endogeni (dinorfine, endorfine ed enkefaline), peptidi secreti dal cervello che devono il loro nome al fatto che agiscono come gli oppiacei legandosi ai recettori oppioidi specifici.  La loro azione si esplica a livello della membrana nervosa delle fibre dolorifiche di  I ordine a livello delle corna posteriori, in cui determinano un’iperpolarizzazione, con conseguente blocco del rilascio di neurotrasmettitore dal primo neurone e inibizione del neurone di secondo ordine. Ad esempio la stimolazione elettrica di zone particolari del cervello può causare analgesia. Le localizzazioni più efficaci sono all’interno della sostanza grigia periacquedottale e nel midollo rostroventrale, dove in alcuni casi sono stati impiantati sottili elettettrodi radiocomandati in grado di ridurre il dolore cronico grave nell’uomo verosimilmente inducendo il rilascio di oppiodi endogeni anche in questo caso e attivando un circuito che ha come ultima stazione le corna grigia anteriori del midollo. 

La sensibilità al dolore quindi può essere regolata sia da connessioni neurali dirette, sia dalla secrezione di oppiodi endogeni. La sostanza grigia periacqueduttale riceve inoltre input dalla corteccia frontale, dall’amigdala e dall’ipotalamo, zone dell’encefalo coinvolte nell‘apprendimento e nelle reazioni emotive, permettendo a questi aspetti di modulare la responsività di un animale al dolore. Anche la somministrazioni di sostanze farmacologicamente inerti , il cosiddetto placebo, produce un effetto sul dolore tramite il rilascio di oppiodi endogeni.

 

Classificazione del dolore

classifcazione_del_doloreNei casi che abbiamo esaminato il dolore è fisiologico e  adattivo,  in quanto l'attivazione dei recettori periferici attiva a sua volta il sistema  afferente al sistema nervoso centrale dove gli stimoli potenzialmente lesivi vengono processati sia a livello midollare che cerebrale e vengono attivati i comportamenti adeguati, adatti, a sottrarre noi stessi alla fonte di dolore e di danno. 

Dolore di tipo adattivo è quindi quello causato da stimoli nocicettivi come il caldo, il freddo, una intensa stimolazione meccanica o chimica, oppure quello causata da stimoli di tipo infiammatorio, e può essere classificato come dolore transitorio quando cessato lo stimolo che lo ha provocato cessa immediatamente, oppure come dolore acuto non transitorio quando     prosegue anche una volta cessato lo stimolo in quanto permane un danno tessutale, ad esempio in caso di infiammazione o di frattura.

BambinoNel dolore transitorio riconosciamo la funzione finalistica di prevenire e limitare i danni ai tessuti, stimolare i riflessi di fuga e allontanamento dalla fonte di lesione per limitare la gravità delle lesioni stesse e generare la memoria per prevenire in seguito il contatto con le possibili cause di lesioni.  

Esempio tipico il dolore meccanico che insorge improvvisamente dopo uno sforzo prolungato o eccessivo o incongruo, migliora con il riposo, dura pochi giorni, migliora poco con FANS.

Anche nel caso del dolore acuto non transitorio possiamo trovare una funzione finalistica nel mettere a riposo e in posizione di difesa le parti  lese, come nel caso di un trauma o di un processo infiammatorio in atto (tipicamente il dolore infiammatorio insorge subdolamente, a riposo, migliora con movimento, dura a lungo e migliora con FANS). 

Diverso è il caso del dolore cronico che viene definito un dolore persistente oltre il tempo ritenuto necessario per la guarigione dei tessuti, stabilito arbritariamente in 3 mesi e/o sostenuto da una patologia identificabile la cui gravità non è tale da giustificare la presenza e/o lfintensità del dolore. 

E' evidente che se nel dolore acuto i fattori periferici legati al danno tessutale Stresssono preponderanti, nel dolore cronico dove il danno tessutale è inesistente o almento insufficiente a giustificare l'entità del dolore i fattori centrale non legati al danno assumono un'importanza prevalente.

Esso non ha alcuna utile finalità biologica e genera pressoché costantemente ansia e depressione anch’'esse ad andamento cronico. Non protegge l’euomo, ma lo distrugge fisicamente, psicologicamente e socialmente (Sternbach, 1974) e si configura come una vera e propria patologia. 



 
 
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